Dupa traditie, a fost intemeiata de imparatul Teodosie cel Mic si sora lui Pulheria, in anul 424, printr-un mic schit. La sfirsitul secolului a fost rezidita de Cuviosul Pavel Atonitul, fiul imparatului bizantin Mihail Rangave, cel care a fondat si Manastirea Sfintul Pavel. Arsa de mai multe ori de arabi, in anul 1282 a fost rezidita de imparatul Andronic al II-lea Paleologul. Pe la inceputul secolului al XVI-lea, Manastirea Xeropotamu ajunge in ruina si este rezidita si intretinuta de domnii Tarilor Romane. Amintim aici pe Alexandru I Aldea, Neagoe Basarab, Vlad Vintila, care dau anual intre 3.000 si 5.500 aspri. Alexandru Lapusneanu rezideste biserica si o impodobeste cu fresca, deasemeni reface trapeza mare.

Incendiata de mai multe ori si ramasa in paragina, pe la jumatatea secolului al XVIII-lea, va fi refacuta intre 1757-1768 de catre venerabilul calugar Cezar Daponte. Acesta face mai multe calatorii in Moldova si Tara Romaneasca si aduna de la credinciosi 60.000 grosi de aur, cu care innoieste manastirea si zideste din nou biserica mare cu hramul Patruzeci de Sfinti Mucenici. Manastirea Xeropotamu are sapte paraclise in interior si inca noua in exterior, la chiliile sihastrilor ce se nevoiesc imprejurul acestei lavre. Manastirea Xeropotamu se numara si ea printre manastirile cu monahi tineri care au creat in ultimul timp un mare curent de innoire duhovniceasca in Muntele Athos.